Forskarspecial: Tumörsuppressorgenen p53 måltavla för ny cancerbehandling

Professor Klas Wimans forskningsgrupp, från Karolinska Institutet, har upptäckt en molekyl, APR-246, som kan återställa p53-genens normala funktion. Användningen av denna läkemedelskandidat i kombination med olika typer av cytostatika har visat positiva effekter i en fas 1-studie på leukemi- och prostatacancerpatienter.
Tillsammans med bioteknikföretaget Aprea AB planeras en fas 2-studie på äggstockscancerpatienter med p53 mutation. För mer information om studien och ett eventuellt deltagande gå in på ClinicalTrials.gov.
Nätverkets Roshan Tofighi har frågat Klas Wiman om hur forskargruppen jobbar.
Text: Roshan Tofighi

Tumörsuppressorgener är undertryckande gener som förhindrar att en normal cell omvandlas till en tumörcell. I många cancerformer är dessa gener ur funktion. p53 är en av de viktigaste undertryckande generna. Minst 50 procent av alla tumörer har mutation i p53.

De flesta p53-mutationer resulterar i utbyte av enstaka aminosyror (proteiners byggstenar) i p53 vilket gör att proteinet inte fungerar på ett korrekt sätt. I normala fall kan p53 stoppa celltillväxten och sätta igång cellens självmordsprogram, apoptos, som är ett viktigt skydd mot cancer.

Det inträffar bland annat vid skador på cellens arvsmassa (DNA), och vid aktivering av onkogener (cancerframkallande gener) som leder till okontrollerad celldelning. På så vis ser p53 till att blivande cancerceller elimineras från kroppen.

I cancerceller med p53-mutation fungerar inte p53 normalt och dessa celler kan därför undgå celldöd via apoptos och istället växa vidare och sprida sig i kroppen. Tumörer med mutation i p53 har ofta ökad resistens mot cytostatika och sämre prognos.

 

Professor Klas Wiman, Karolinska Institutet

Professor Klas Wiman, Karolinska Institutet

Hur studerar ni p53 i din forskargrupp?

– Vi studerar olika aspekter av p53 med målsättningen att skapa nya och mer effektiva cancerläkemedel, säger professpr Klas Eiman vid Karolinska institutet. Vår forskning är fokuserad på molekylen APR-246 som vi tidigare upptäckt. Vi har funnit att APR-246 kan återställa aktiviten hos flera olika former av muterat p53 och sätta igång självmordsprogrammet endast i cancerceller. APR-246 omvandlas till den aktiva molekylen MQ som binder till p53-proteinet och återställer dess normala struktur och därmed funktion. APR-246 har visat sig ha bra effekt i kombination med olika typer av cytostatika i försök i cellkulturer.

Har det gjorts några kliniska studier med den nya läkemedelskandidaten APR-246?

– Tillsammans med bolaget Aprea AB har vi testat APR-246 i en första klinisk studie med patienter med hematologiska maligniteter eller prostatacancer. Vi fann att APR-246 har relativt begränsade biverkningar. Vi såg effekt på leukemiceller från behandlade patienter och kunde också konstatera kliniska effekter hos några av patienterna.

– Resultaten från studien lägger grunden för en större klinisk fas 2-studie som planeras i patienter med äggstockscancer, en tumörtyp av stort intresse i detta sammanhang eftersom p53-genen är muterad i hög utsträckning i äggstockscancer.

 

Vilka äggstockscancerpatienter kan vara aktuella för fas 2-studien?

– I nuläget kan jag säga att patienter med äggstockscancer med muterad p53 kommer att ingå i fas 2-studien. Det blir kombinationsbehandling med APR-246, carboplatin och doxorubicin. Mer information finns på sajten www.clinicalTrials.gov.

Hur ser framtiden ut inom din forskning?

– Vår förhoppning är att forskningen kring APR-246 ska öppna möjligheter till bättre behandling av cancer genom att återställa p53-funktionen i tumörceller. Eftersom p53 är muterad så ofta i tumörer kan den här typen av nya läkemedel få mycket stor betydelse i kliniken.