Mycket på gång när det gäller framtida behandlingar för spridd äggstockscancer

 

Thomas Helleday, professor vid Karolinska Institutet och årets cancerforskare 2016.

Många med spridd äggstockscancer har fått cytostatika behandlingar, så som platina behandlingar (oxali-, karbo- eller cisplatin) och också taxaner (doce- eller paklitaxel), doxorubicin eller caelyx. Dessa är till en början ofta effektiva eftersom de slår brett på många olika tumörer, men resistens kan uppkomma mot dessa behandlingar och då kan de ibland göra mer skada än nytta eftersom de i många fall också har svåra biverkningar. Vi kommer att använda cytostatika behandlingar i framtiden också och frågan är hur man kan göra dom mer effektiva. Det är vanligt att man kombinerar, t ex karboplatin och paklitaxel, vilket kan ge bättre effekt och detta är väldigt etablerat. Något som forskare nu är intresserade av är att man byter behandling. Anledningen till att forskare tror att man kan få bättre effekt genom att byta cytostatika vid olika tillfällen är att resistensmekanismerna för de olika behandlingarna ofta är olika. Så om man byter behandling mot en som man inte tidigare har använt hoppas man att man ska kunna slå ut de celler som är resistenta mot den första behandlingen. Andra forskare har börjat med kombination av många olika cytostatika, upp till 5 olika, på en gång men med lägre doser. Tanken är att celler resistenta mot ett cytostatika då kan slås ut av ett annat och möjligheten att utveckla resistens mot alla olika behandlingar samtidigt är små. Många av dessa studier är pågående och inte fullt utvärderade för att kunna ingå i vården idag.

En fråga många ställer sig är om vi kommer kunna ersätta dessa cytostatikabehandlingar med mer riktade behandlingar?

Många riktade behandlingar bygger på mutationer som finns i äggstockscancer. Det mest kända exemplet är om man har en mutation in BRCA1 eller BRCA2 generna, antigen ärftliga mutationer eller mutationer som uppstått under cancers utveckling. Om cancern är muterad i dessa gener så är PARP hämmare (Lynparza) godkänd behandling för återfallspatienter som fortfarande är känsliga mot platinabaserad behandling. Det är välkänt att PARP hämmare är effektiva inte bara mot de muterade tumörerna och nyligen publicerades en stor placebo-kontrollerad fas III studie där även de icke-muterade tumörerna svarade väldigt väl på PARP hämmaren niraparib (Mirza et al., 2016 N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1611310). I denna studie förlängdes den tumörsvarande perioden från. 3.9 månader i placebo 9.3 månader för de icke-muterade cancrarna. I det fallet cancrarna var muterade svarade de hela 21 månader, vilket är väldigt imponerande.

Nästa steg med PARP hämmarna är att kombinera dessa med en riktad behandling som slår ut BRCA-kontrollerad rekombination specifikt i tumörcellerna. Pre-kliniska data visar att sådana kombinationer kan bli ohyggligt mer effektiva, och då för inte bara BRCA muterad cancer utan även de som inte är BRCA muterade. Kliniska studier för detta pågår utomlands.

Andra behandlingar som redan används i viss mån i äggstockscancer är att strypa blodtillförseln genom att använda hämmare som slår på blodbildningen (angliogenesen). Dessa hämmare används ofta i kombination med cytostatika, men kommer troligen inte få samma genombrott som PARP hämmarna.

Något som vi med spänning väntar på är resultaten med nya immunomodulerande behandlingar i äggstockscancer. Genom dessa (ofta antikroppar) så väcks immunförsvaret till liv och man får det att känna igen tumörerna och dödar dom. Det finns stora förhoppningar att denna behandling ska kunna ge långvariga responser och till och med kanske bota patienter, så som skett för vissa hud- och njurcancerpatienter. En förutsättning är att det finns ytproteiner på cancrarna som gör att immunförsvaret specifikt kan känna igen cancern och inte slå på de normala cellerna. En annan förutsättning är att det finns aktiva immunceller kvar i kroppen som har förmåga att angripa cancern, vilket ofta inte är fallet. För att verkligen förbättra denna typ av behandling kan man numer också ta ut immunceller från kroppen och öva dom på att känna igen cancern. Därefter ser man till att dessa cancerdödande immunceller inte själva kan dö i kroppen och sedan sprutas dessa in i kroppen för att döda cancern. Denna behandling kallas CAR (chimeric antigen receptors) T-cell terapi och man har sett fantastiska resultat där nästan samtliga döende patienter fått fantastiska tumörsvar. Det ska påpekas att denna terapi fortfarande är på experimentellt stadium på vissa spetssjukhus i utlandet och det kommer krävas mycket av vården i Sverige för att kunna leverera denna behandling i framtiden.

Jag är så klart väldigt stolt över att kommit på PARP hämmarkonceptet i BRCA muterade cancer, men nu arbetar vi hårt i forskargruppen med att ta fram nästa generations behandlingar mot äggstockscancer. Vi har identifierat flera målproteiner som krävs för cancerns överlevnad men inte för vanliga celler och tar fram hämmare som dödar cancer generellt, oberoende av mutationer. Vårt mest kända projekt är MTH1 och där kommer vi starta kliniska prövningar inom kort. I samarbete med Mayo kliniken i USA har vi kunnat visa att vår behandling också slår på primära äggstockscancer tumörer som är resistenta mot platinabehandling. Även om vi verkligen tror på detta koncept ska man inte ha för hög förväntan av MTH1 hämmarna redan i fas I. Det är först vi kommer i senare kliniska prövningar som vi verkligen kan få tillräckligt stort underlag för att se om det verkligen fungerar. Vi vill göra kliniska studier med MTH1 hämmare på Karolinska, men detta är i dagsläget väldigt svårt eftersom framförallt Karolinska Institutet idag inte är så intresserade att testa nya behandlingar. Vi planerar också studier på äggstockspatienter i Mayo kliniken i USA som alternativ, men hoppas att det finns intresse att kunna göra studier i Sverige på svenska patienter.

Det är inte bara vi på Karolinska som kommit på ny behandling mot äggstockscancer. Prof Klas Wiman och Prof Galina Selivanova har tagit fram en p53 aktiverare som nu testas i kombination med platina behandling i kliniken på patienter. Tyvärr sker dessa tester inte i Sverige, utan utomlands.

En konklusion är att det finns många nya behandlingar på gång mot äggstockscancer och det är en spännande tid. Men det går långsamt. Man hade gärna sett att det fanns en kraft att vilja föra fram behandlingarna snabbare att väga upp alla de krafter som vill försena och försvåra de nya behandlingarna.

Thomas Helleday

 

2 kommentarer

  1. Lilimor werre

    Spännande läsning. Hur går man till väga för att medverka i en studie. Är det läkaren som remitterar eller söker hag aktivt själv?

    Reply
    1. Barbro Sjölander

      En kombination verkar det som. Pålästa patienter kan trycka på. Ta gärna upp Barbrofrågan i vår slutna grupp så kanske du kan få tips från de som varit med hur de gjort
      /Hälsningar Barbro

      Reply