Ny PARP-hämmare är på väg att godkännas i Europa för äggstockscancerpatienter

Genom att hämma proteinet PARP kan man döda BRCA-muterade cancerceller. De pågående kliniska studierna med PARP-hämmare visar dock att patienter utan BRCA-mutationer också svarar på behandling. I dag finns det tre olika PARP-hämmare som är godkända av FDA i USA. I Europa godkändes Olaparib (Lynparza) i december 2014 och svenska patienter har behandlats med Olaparib sedan våren 2015. Nu är en ny PARP-hämmare, Niraparib, på väg att godkännas av Euroepiska EMA för äggstockcancerpatienter.

Mutationer i BRCA1- eller BRCA2-gener kan orsaka ärftlig äggstockscancer och bröstcancer. Men BRCA-mutationer kan också förvärvas i en tumör (ej ärftlig). Proteinet PARP är ett viktigt protein för reparation av trasigt DNA och celldöd. PARP är också ett nödvändigt protein för BRCA–muterad cancer att överleva. Därför är BRCA-muterade tumörer mer känsliga för PARP-hämmare.

Niraparib tillgänglig för svenska patienter våren 2018

I Europa finns det idag en godkänd behandling (Olaparib). I USA däremot finns det redan tre olika PARP-hämmare som är godkända av FDA (U.S. Food and Drug Administration); Olaparib, Rucaparib och Niraparib. I september fick Niraparib positivt besked av EMA (The European Medicines Agency) och beräknas bli godkänt i november. Eftersom Niraparib är ett piller ska den också godkännas av TLV (Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket) i Sverige efter godkännandet av EMA. Den andra processen kan ta 3-6 månader, så någon gång på våren 2018 kommer svenska äggstockscancerpatienter att få tillgång till en ny PARP-hämmare.

Olaparib, är en underhållsbehandling för återfallspatienter med BRCA-mutation som fortfarande är platinakänsliga (patienten ska vara känslig för platinabaserade cellgifter). Men resultaten från pågående kliniska studier har dock visat att PARP-hämmare kan vara även effektiva mot tumörer som inte har BRCA-mutationen. Kriterierna för att få behandlads med Niraparib i USA är endast att patienten är platinumkänslig, alltså oavsett BRCA eller HRD-status.

Den senare härstammar från homolog rekombination som är ett sätt för celler att reparera dubbelsträngsbrott i DNA. Dubbelsträngsbrott som inte repareras kontrollerat kan leda till sjukdomar som cancer. Defekter i detta reparationssystem, HRD eller Homologous Recombination deficiency, kan uppstå just på grund av BRCA-mutationer men också utan. HRD-positivitet förekommer hos både BRCA-muterade och icke-muterade äggstockscancrar, och är vanligt förekommande hos höggradig serös äggstockscancer som är aggressiva tumörer och som i regel upptäcks vid sent stadium.

Förlängning av progressionsfri period

Kliniska studier med Niraparib har även visat goda resultat för äggstockscancerpatienter som inte är BRCA-mutationsbärare, men framförallt för de som är HRD-positiva.

Dessa resultat har nyligen publicerats i en stor placebo-kontrollerad fas III studie. I denna studie förlängdes den progressionsfria perioden för BRCA-muterade cancrar med hela 21 månader i jämförelse med kontrollgruppen som hade 5.5 månader. För icke-muterade förlängdes denna period från 3.9 månader i kontrollgrupp till 9.3 månader. Och för de som var icke-muterade men HRD-positiva förbättrades den progressionsfria överlevnaden från 3.8 månader till 12.9 månader

Förutom att screena för BRCA, borde vården börja screena också för HRD? Eller bör alla äggstockscancerpatienter behandlas med PARP-hämmare i framtiden oavsett mutation? 

– Det verkar som om det finns ett värde av PARP-hämning för nästan alla med höggradigt serös äggstockscancer berättar Kjell Bergfeldt, överläkare vid Regionalt Cancercentrum Stockholm Gotland och specialist i gynekologisk onkologi.

­- Men som alltid med dessa specifika målriktade cancerbehandlingar är det angeläget att hitta markörer som kan hjälpa till att identifiera de patienter som verkligen har nytta av dem. Bedömningen av nytta i förhållande till kostnader (TLV) blir ju också olika i de olika grupperna.

I USA är Olaparib (Lynparza) numera godkänd av FDA också för icke BRCA-muterad cancer.

Den tredje godkända PARP-hämmaren i USA, Rucaparib, är endast godkänd för BRCA-muterade platinumkänsliga tumörer. Dagens godkända PARP-hämmare verkar på lite olika sätt. Olaparib hämmar PARP1, Niraparib hämmar PARP1 och 2, medan Rucaparib hämmar PARP1, PARP2 och PARP3. Teoretiskt kommer äggstockscancerpatienter i framtiden kunna underhållsbehandlas med de olika PARP-hämmarna vid olika behandlingslinjer så länge de är platinumkänsliga.

Vad händer härnäst med forskningen om PARP-hämmare?

– Det ska komma resultat från studier där PARP-hämmarna ges tidigare i sjukdomsförloppet, sådana studier är på väg. Kjell fortsätter:

– Sen skulle jag också vilja se resultat som visar på att även den totala överlevnaden blir längre. Den sortens resultat saknas ju ännu.

Alla cancerbehandlingar har biverkningar, även PARP-hämmare. De allra flesta får relativt milda biverkningar. Men i den nämnda studien var det en del som fick svårare biverkningar vilket ledde till att den dagliga dosen av Niraparib justerades, och trots lägre dos svarade dessa patienter på behandlingen.

Det är glädjande besked att fler riktade terapier är på gång i Europa och Sverige mot äggstockscancer. Nätverket hoppas att alla svenska äggstockscancerpatienter kommer att kunna behandlas med PARP-hämmare precis som i USA.

Referens: Mirza et al., 2016 N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1611310

 

Av: Roshan Tofighi

roshan@gyncancer.se