Kvinnor kan ärva äggstockscancer från sina farmödrar

Nytt genetiskt bevis visar att en fars gener med ursprung från farmor spelar en viktig roll i en kvinnas risk för äggstockscancer. Forskarna har hittat en ny gen som ökar risken för äggstockscancer. Den genen som ligger på en könskromosom, X-kromosomen, verkar oberoende av BRCA1 och BRCA2, två kända genmutationer som ökar risken för ärftligt bröst- och äggstockscancer, och som inte ligger på en könskromosom. Detta innebär att man i framtiden kan komma att kunna ta hänsyn till X-bundna ärftliga faktorer för att kunna förutsäga en kvinnas risk för äggstockscancer.

BRCA-mutationer är idag den viktigaste kända orsaken till ärftligt bröst och äggstockscancer. Hos ungefär 20% av äggstockscancerpatienter uppkommer tumörerna på grund av mutationer i BRCA-genen. BRCA-bärare har ökad risk att utveckla tumörsjukdom. Både de och deras anhöriga bör erbjudas genetisk rådgivning samt omhändertagande av specialister. BRCA-bärande kvinnor med ärftlig bröst- och äggstockscancers historia i familjen brukar ofta insjuknande i ung ålder (före 50 år). Idag fastställs bröst- och äggstockscancer ärftlighet där man finner tre fall i två generationer med minst ett fall av insjuknande under 60 års ålder, eller två fall med ett insjuknande under 50 års ålder, samt alla som insjuknar före 40 års ålder.

Ärftlig äggstockscancer misstänks även uppkomma oberoende av BRCA-mutationer. Könskromosomerna bestämmer bl.a. könet hos individen, men de innehåller också annan information. Människans kön bygger på X- och Y-kromosomen, där en kvinna har två X-kromosomer, medan en man har en X- och en Y-kromosom. Döttrar ärver en X-kromosom från vardera föräldern. Den X-kromosom som ärvs från pappa har sitt ursprung från farmor. Om faderns X-kromosom har en mutation, då kommer alla hans döttrar att ärva den muterade X-kromosomen. Vid en sådan X-länkad nedärvning har en syster till en äggstockscancerpatient större risk att utveckla äggstockscancer än mamman.

Kunle Odunsis forskargrupp från Roswell Park Cancer Institute har undersökt nedärvningsmönstret av äggstockscancer hos mormödrar och farmödrar i par med sina kvinnliga barnbarn. Deras forskningshypotes var att eftersom kvinnor har två X-kromosomer, men män har bara en, kommer en muterad gen på X-kromosomen delas dubbelt så ofta mellan farmor/barnbarnspar än hos mormor/barnbarnspar.

De hade tillgång till ett äggstockscancerregister som grundades 1981 och som innehåller mer än 50 000 individer från mer än 2600 riskfamiljer. Detta register tros vara det äldsta äggstockscancerregistret i världen. Forskarna studerade mer än 3000 par och upptäckte att kvinnor med äggstockscancerdrabbade farmödrar hade dubbelt så stor risk att själva utveckla äggstockscancer jämfört med de kvinnor som hade äggstockscancerdrabbade mormödrar.

Odunsis grupp har visat att 28,4% av barnbarnen med drabbade farmödrar utvecklade själva äggstockscancer, jämfört med 13,9% av barnbarnen med drabbade mormödrar. Fyndet överensstämmer med teorin att det finns cancerdrivande mutationer på X-kromosomen hos dessa familjer. De har dessutom visat att dessa kvinnor utvecklade också äggstockscancer i en förvånansvärt ung ålder, dvs tidigare än 45 år.

Med hjälp av sekvenseringsanalyser har forskarna också lyckats identifiera en kandidatgen, MAGEC3, som kan vara den drivande cancergenen hos X-länkade familjer med äggstockscancer historia. En normal version av MAGEC3 anses vara skyddande mot tumörbildning, men en variant i genen verkade vara associerad till en ökad risk för äggstockscancer.

Vad betyder dessa fynd?

– Det är spännande och intressant att man kan använda registerdata på ett nytt sätt berättar Emma Tham specialistläkare inom klinisk genetik på Karolinska Universitet sjukhuset. Dock så när vi pratar om ärftlig cancer menar vi cancer som orsakas av sällsynta mutationer i en gen. T.ex. så tror man att 1/500-1/1000 (dvs 0,2-0,1%) personer bär på en muterad BRCA1/2-variant i populationen och dessa anlagsbärare har en kraftigt ökad risk för bröst- och äggstockscancer.

De flesta formerna av cancer orsakas av många genetiska faktorer med liten effekt var och en för sig, samt miljöfaktorer, så kallad multifaktoriell cancer. Detta betyder att vanliga genetiska faktorer som kan finnas överrepresenterade i cancergruppen ihop med andra riskfaktorer (som man idag tror kan påverka cancerrisken t.ex. övervikt, rött kött, mm) kan orsaka cancer.

Kommer vården att kunna implementera detta nya fynd i onkogenetiska utredningar?

– Den variant i MAGEC3 som författarna har hittat är vanlig i befolkningen. I olika populationer bär 8-53% på denna variant i normalbefolkningen. De hittade att varianten var vanligare hos kvinnor med äggstockscancer vilket talar för att den kan vara en riskfaktor, men MAGEC3 är inte en ärftlig äggstockscancergen som vi kan börja testa för.

Kommer man fortsätta studera ärftlighetsfaktorer som är oberoende av BRCA?
Det pågår mycket forskning om ärftliga faktorer vid äggstockscancer och t.ex. har tre nya gener identifierats som verkar medföra en viss ökad risk. I utvalda fall där det finns äggstockscancer i familjen kan man utöver BRCA1 och BRCA2 även testa för dessa tre gener (BRIP1, RAD51C och RAD51D). Resultaten kan tillsammans med familjehistoria och personliga riskfaktorer användas för att vägleda kvinnor i en familj med äggstockscancer så att de kan göra ett så välinformerat beslut som möjligt om förebyggande operation av äggstockarna.

 

Källor:

http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1007194

Patientinformation—ärftlig cancer http://www.akademiska.se/Global/KB/Klinisk%20genetik/Dokument/%C3%84rflig%20br%C3%B6st-%20och%20%C3%A4ggstockscancer.pdf

 

Av: Roshan Tofighi

roshan@gyncancer.se