Nya målsökande behandlingar av äggstockscancer

Cancerfonden finansierar varje år hundratals forskningsprojekt. Även forskartjänster kan finansieras av Cancerfonden. Varje år väljs också en diagnos ut där behovet av mer forskning är extra stort. Nätverket mot gynekologisk cancer har uppvaktat Cancerfonden i flera år för mer riktade satsningar på gyncancer. Tidigare i år beslutade Cancerfonden om finansiering av 19 nya forskartjänster. Och som specialsatsning har äggstockscancer valts ut och två forskare får möjlighet att under tre års tid forska inom området.

En av dessa forskare heter Anzhelika Vorobyeva som nu kan genomföra sina postdoktorala studier på Uppsala universitet. Vi bad Anzhelika berätta lite om sin forskning.

– Äggstockscancer är den näst vanligaste gynekologiska cancerformen men också den dödligaste, eftersom den är så svår att upptäcka då symtomen ofta är vaga i början. Därför upptäcks majoriteten av fallen alldeles för sent. Vi behöver förbättra möjligheterna till tidig upptäckt och behandling, säger Anzhelika.

Primärtumörer kan behandlas genom operation men vid metastaser krävs det att hela kroppen behandlas. Behandling med cellgifter har begränsad effekt eftersom friska vävnader också kan skadas. För att effektivt behandla spridd cancer behövs specifik målsökning, genom att ta vara på avvikelser som är specifika för cancerceller. Dessa s.k. molekylära avvikelser kan då bli måltavlor och användas för att hitta de spridda tumörcellerna.

–  Mitt forskningsprojekt handlar om att dra nytta av två potentiella måltavlor, molekylerna HER2 och EpCAM, eftersom dessa molekyler finns i förhöjd mängd hos äggstockscancerceller. Jag utvecklar proteiner, affibody och DARPin, som kan binda selektivt till dessa måltavlor. På dessa proteiner kopplar jag också ämnen som är antingen kemiskt giftiga eller radiologiskt giftiga (dvs avger strålning). Tanken är att när dessa påkopplade ämnen injiceras i kroppen, ska de kunna leta upp och binda till tumörceller som uttrycker de ovannämnda måltavlorna. Vid bindning kommer giftet och strålningen att döda cancercellerna, men inte friska celler.

– Under den närmaste tiden kommer jag att undersöka konstruktionen av måluppsökande proteiner för att hitta de som ger högst upptag i tumörer och lägst upptag i normala vävnader.

När kommer ni att kunna testa på patienter?

– Efter att vi har hittat det bästa konstruktet och kontrollerat säkerheten, kommer vi att testa patienters svar med hjälp av SPECT och PET-avbildning inom några år. Förhoppningen är att denna strategi ska bidra till utvecklingen av individualiserad behandling mot äggstockscancer.

– Jag måste nämna att det redan nu pågår kliniska prövningar (NCT04277338) i Ryssland, vid Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences, där de för närvarande utvärderar dessa nya proteiner för avbildning av HER2-överuttryck. Och jag och min professor Vladimir Tolmachev, som är verksamma vid Uppsala universitet, har ett samarbete med Tomsk National Research Medical Center. Genom vårt samarbete hoppas vi skynda på forskningen så att vi också kan starta kliniska studier i Sverige.

Vad hoppas du kunna uppnå med din forskning?

– Det finns ett stort behov av effektivare behandlingar mot spridd äggstockscancer. Resultaten och kunskapen från detta projekt kan ge effektivare och säkrare riktade behandlingar och därmed förbättra utfallet för patienter med denna aggressiva cancerform. Eftersom de måltavlor som vi studerar, tex EpCAM, också finns i många cancerformer är det möjligt att de riktade behandlingarna som utvecklas också kan användas mot annan spridd cancer.

Av: Roshan Tofighi

roshan@gyncancer.se

Referenser:

  1. Vorobyeva A, Konovalova E, Xu T, Schulga A, Altai M, Garousi J, Rinne SS, Orlova A, Tolmachev V, Deyev S. Feasibility of Imaging EpCAM Expression in Ovarian Cancer Using Radiolabeled DARPin Ec1. Int J Mol Sci. 2020 May 7;21(9):E3310. doi: 10.3390/ijms21093310.
  2. Deyev SM, Vorobyeva A, Schulga A, Abouzayed A, Günther T, Garousi J, Konovalova E, Ding H, Gräslund T, Orlova A, Tolmachev V. Effect of a radiolabel biochemical nature on tumor-targeting properties of EpCAM-binding engineered scaffold protein DARPin Ec1. Int J Biol Macromol. 2020 Feb 15;145:216-225. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2019.12.147.
  3. Altai M, Garousi J, Rinne SS, Schulga A, Deyev S, Vorobyeva A. On the prevention of kidney uptake of radiolabeled DARPins. EJNMMI Res. 2020 Feb 4;10(1):7. doi: 10.1186/s13550-020-0599-1.
  4. Vorobyeva A, Schulga A, Konovalova E, Güler R, Löfblom J, Sandström M, Garousi J, Chernov V, Bragina O, Orlova A, Tolmachev V, Deyev SM. Optimal composition and position of histidine-containing tags improves biodistribution of 99mTc-labeled DARPin G3. Sci Rep. 2019 Jun 28;9(1):9405. doi: 10.1038/s41598-019-45795-8.
  5. Vorobyeva A, Schulga A, Rinne SS, Günther T, Orlova A, Deyev S, Tolmachev V. Indirect Radioiodination of DARPin G3 Using N-succinimidyl-Para-Iodobenzoate Improves the Contrast of HER2 Molecular Imaging. Int J Mol Sci. 2019 Jun 21;20(12):3047. doi: 10.3390/ijms20123047.
  6. Vorobyeva A, Sсhulga A, Konovalova E, Güler R, Mitran B, Garousi J, Rinne S, Löfblom J, Orlova A, Deyev S, Tolmachev V. Comparison of tumor‑targeting properties of directly and indirectly radioiodinated designed ankyrin repeat protein (DARPin) G3 variants for molecular imaging of HER2. Int J Oncol. 2019 Apr;54(4):1209-1220. doi: 10.3892/ijo.2019.4712.
  7. Westerlund K, Vorobyeva A, Mitran B, Orlova A, Tolmachev V, Karlström AE, Altai M. Site-specific conjugation of recognition tags to trastuzumab for peptide nucleic acid-mediated radionuclide HER2 pretargeting. Biomaterials. 2019 May;203:73-85. doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.02.012.
  8. Vorobyeva A, Bragina O, Altai M, Mitran B, Orlova A, Shulga A, Proshkina G, Chernov V, Tolmachev V, Deyev S. Comparative Evaluation of Radioiodine and Technetium-Labeled DARPin 9_29 for Radionuclide Molecular Imaging of HER2 Expression in Malignant Tumors. Contrast Media Mol Imaging. 2018 Jun 6;2018:6930425. doi: 10.1155/2018/6930425.
  9. Vorobyeva A, Westerlund K, Mitran B, Altai M, Rinne S, Sörensen J, Orlova A, Tolmachev V, Karlström AE. Development of an optimal imaging strategy for selection of patients for affibody-based PNA-mediated radionuclide therapy. Sci Rep. 2018 Jun 25;8(1):9643. doi: 10.1038/s41598-018-27886-0.